Thời Edo, vùng đất là Shinjuku ngày nay nằm ngay sát thành Edo, do đó nó đã trở thành một khu vực có nền văn hóa phát triển. Nhiều đền chùa đã được xây dựng ở Yotsuya của Shinjuku. Shinjuku bắt đầu phát triển với hình dạng như hiện nay từ sau Đại địa chấn Kanto năm 1923. Tây Shinjuku, nơi bị động đất tàn phá nặng nề về sau được xây dựng lại với những tòa nhà chọc trời. Chiến dịch oanh tạc Tokyo của không quân Mĩ trong Chiến tranh thế giới thứ hai đã phá hủy khoảng 90% các công trình kiến trúc trong và xung quanh ga Shinjuku. Shinjuku hiện đại chính thức được thành lập vào ngày 15 tháng 3 năm 1947 trên cơ sở sáp nhập ba khu Yotsuya, Ushigome và Yodobashi với nhau.